Мутация белка мозга ребенка с аутизмом вызывает аутизм-подобные изменения поведения у мышей

Мутация белка мозга ребенка с аутизмом вызывает аутизм-подобные изменения поведения у мышей

Ученые воспроизвели у мышей мутацию гена de novo, кодирующего белок мозга у ребенка с аутизмом. У грызунов были отмечены серьезные изменения в поведении, такие как при  расстройстве аутистического спектра человека (РАС).
 151 •
  0
27.07.2019

Главный вывод из исследования сделал Аурелио Галли (Aurelio Galli), кандидат медицинских наук, профессор хирургии в Университете Алабамы в Бирмингеме (University of Alabama at Birmingham). Его мнение было опубликовано в Журнале клинических исследований (Тhe Journal of Clinical Investigation): «Представляем вам удивительную возможность понять основы поведенческих механизмов, в основном при синдроме РАС и синдроме дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)».

Исследование проводилось под руководством Аурелио Галли и Марка Уоллеса (Mark Wallace), кандидата медицинских наук, нейробиолога и декана Университета Вандербильта (Vanderbilt University).

Исследуемый белок мозга является транспортером дофамина, или DAT. Некоторые нейроны головного мозга обеспечивают выработку нейромедиатора дофамина из окончаний аксонов. Действуя через синапс между аксоном и соседним нейроном, дофамин вызывает ответ в получающем нейроне. DAT, находящийся в мембране передающего нейрона, выполняет функцию обратного захвата дофамина, транспортируя высвобожденный дофамин обратно в передающий нейрон из синапса, тем самым прекращая ответ принимающего нейрона.

Область мозга, включающая в себя дофаминергическую систему, называется полосатым телом и выполняет функции регуляции двигательной активности, мотивации, внимания. Учитывая существенную роль дофаминергической системы в функционировании головного мозга, неудивительно, что нарушения регуляции нейромедиаторной системы приводят к психоневрологическим расстройствам, такими как болезнь Паркинсона, героиновая, кокаиновая наркомания, никотиновая зависимость, биполярное расстройство, СДВГ и РАС.

Галли, Уоллес и их коллеги изучали генную мутацию DAT человека, которая была обнаружена у ребенка с РАС. Эта мутация генерирует замену треонина метионином в аминокислоте 356 DAT, поэтому ее назвали DAT T356M.

В предыдущем исследовании, проведенном Галли и Эриком Гуо (Eric Gouaux), PhD, профессором Орегонского университета науки и здоровья (Oregon Health & Science University), мутация DAT T356M была воспроизведена у плодовых мух. У подопытных насекомых были отмечены аномальное поведение с повышенной двигательной активностью, выраженное чувство страха и изменение социального взаимодействия. Эти симптомы оказались сходными с аутистическим расстройством. Бактериальные исследования показали, что DAT T356M представляет собой зеркальное отображение нормального DAT, поэтому DAT T356M транспортирует дофамин не в клетку, а из нее.

Недавно Галли, Уоллес и студент Габриэлла Дикарло (Gabriella DiCarlo) представили первое исследование DAT T356M в мозге млекопитающих.

У гомозиготных мышей с двумя копиями мутации гена DAT T356M были отмечены изменения в поведении, напоминающие поведение человека с РАС и СДВГ, а также значительные изменения в физиологии мозга. СДВГ является распространенной сопутствующей патологией РАС. Напротив, у мышей, которые имели только одну копию мутации гена DAT T356M, никаких изменений не наблюдалось, по сравнению с обычными мышами.

Мыши с DAT T356M оказались неспособными к социальному взаимодействию, утратили социальное доминирование, отказались вести бурную исследовательскую деятельность, присущую грызунам, у них ухудшились результаты теста «закапывание шариков». Мыши с DAT T356M без устали выполняли подъем на задние лапы, и им лучше удавалось сохранять равновесие на вращающемся стержне, что связано со склонностью к повторяемому поведению.

В исследовании ученые выявили у грызунов с DAT T356M гиперактивность, показателем этого была спонтанно возросшая двигательная активность. Когда в ходе опыта мыши получали 2 различных препарата, угнетающих DAT, их поведение становилось более спокойным. «В будущем работа должна быть направлена на определение того, может ли блокада DAT устранить или облегчить сложный механизм поведенческих изменений, наблюдаемых у животных с DAT T356M», - делится своим мнением Галли.

Изменение социального поведения и гиперактивность связаны с измененной дофаминовой нейротрансмиттерной сигнальной активностью в мозге мышей с DAT T356M. В исследовании ученые выявили нарушение нейротрансмиссии дофамина в стриарной системе и клиренса.

Источник перевода: https://www.sciencedaily.com/

Консультанты:

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры