Исследователи нашли общие молекулярные корни у липидной дисфункции и аутизма

Исследователи нашли общие молекулярные корни у липидной дисфункции и аутизма

Ученые из США определили подтип аутизма, развивающийся на основе кластера генов, регулирующих метаболизм холестерина и развитие мозга. Исследователи считают, что результаты их работы, опубликованные 10 августа в Nature Medicine, могут иметь значение как для разработки прецизионно-таргетной терапии данной формы аутизма, так и для ее ранней диагностики.
 162 •
  0
30.08.2020

Расстройства аутистического спектра относятся к числу наиболее сложно наследуемых состояний. Тысячи вариантов генов, как редких, так и распространенных, связаны с этим заболеванием и включаются в ходе сложного и не совсем понятного взаимодействия с экологическими факторами как до, так и после рождения.

«Понятие аутизм охватывает множество различных состояний, каждое из которых возникает по разным причинам: генетическим, экологическим или в результате сочетания и тех и других. Выявление первопричины дисфункции в каждом подтипе аутизма имеет решающее значение для разработки методов лечения и скрининга, которые позволят правильно и своевременно диагностировать заболевание. В этом сущность прецизионной медицины», - поясняет Исаак Кохане (Isaac Kohane), старший научный сотрудник и заведующий кафедрой биомедицинской информатики Института Блаватника Гарвардской Медицинской школы (Department of Biomedical Informatics, Blavatnik Institute, Harvard Medical School).

Результаты нового исследования демонстрируют критическую важность определения различных подтипов аутизма и разработки методов лечения, нацеленных на специфические для подтипа аномалии. Однако достичь значимого уровня специфичности при изучении такого чрезвычайно сложного расстройства, как аутизм, нелегко. Поэтому ученые из США использовали новый подход, основанный на анализе нескольких групп данных, включая секвенирование всего экзома, паттерны экспрессии белка, медицинские записи и медицинские страховки.

«Представьте себе карту Google и то, как она накладывает друг на друга различные типы информации - города, улицы, землепользование, электрические сети, высотные здания - для подробного описания нужного места. Это то, что мы сделали с нашими данными, чтобы получить полное представление о генах, которые имеют множество регуляторных функций и вовлечены в процесс развития аутизма», - говорит Юань Ло (Yuan Luo), соавтор статьи.

Команда учёных начала с анализа паттернов экспрессии генов из образцов мозга, содержащихся в двух крупных национальных банках, сосредоточив внимание на генах, которые работают в тандеме во время пренатального и постнатального развития мозга.

Поскольку аутизм в четыре раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин, они уделили особое внимание генам, которые в процессе развития имели самые большие различия у представителей мужского и женского пола. Затем они подробно изучили экзоны – участки генов, кодирующие белки, - чтобы найти мутации, которые чаще встречаются у пациентов с аутизмом. Им удалось идентифицировать ранее неизвестный кластер экзонов, регулирующих как развитие нервной системы, так и жировой обмен.

Чтобы подтвердить молекулярную связь между аутизмом и липидным обменом, команда обратилась к двум обширным хранилищам клинических записей.

В одном из них было получено более 2,7 миллиона данных о пациентах Бостонского детского центра, среди которых было около 25 000 случаев аутизма. Исследователи проанализировали полученную информацию и выявили заметные изменения уровня липидов у детей с аутизмом, включая плохой (ЛПНП) и хороший (ЛПВП) холестерин и триглицериды.

Другая группа данных содержала медицинские записи более чем 34 миллионов человек, наблюдавшихся в различных медицинских учреждениях США. Из них более 80 700 имели диагноз «аутизм». У 6,5% таких пациентов также был измененный уровень липидов. У людей с аутизмом почти в два раза чаще встречались отклонения от нормы в анализах липидов, по сравнению с теми, у кого не было этого заболевания. Кроме того, обнаружилась ярко выраженная семейная связь.

У матерей с нарушениями липидного обмена вероятность рождения ребенка с аутизмом была на 16% выше, чем у женщин с нормальным уровнем липидов. У отцов с теми же проблемами риск появления на свет больного малыша был на 13% выше, по сравнению с мужчинами, у которых анализы в норме. А в семьях с более чем одним ребенком у детей с диагнозом «аутизм» на 76% больше шансов иметь измененный липидный профиль, чем у их братьев и сестер.

Среди пациентов с аутизмом и аномальным уровнем липидов в крови такие состояния, как эпилепсия, нарушения сна и синдром дефицита внимания с гиперактивностью, были заметно более распространены, чем среди людей без повышенного уровня липидов. Это говорит о том, что дислипидемия может влиять на развитие всей нервной системы, подчёркивают исследователи.

Люди с аутизмом и дислипидемией также чаще имели определенные гормональные и метаболические нарушения, включая анемию, гипотиреоз и дефицит витамина D.

Связь между аутизмом и дислипидемией сохранялась даже тогда, когда исследователи учитывали возможное влияние лекарств, используемых для лечения этого заболевания, некоторые из которых, как известно, влияют на уровень липидов. Более того, нарушения липидного обмена были более распространены среди людей с аутизмом, которые не принимали подобные препараты.

Обнаруженная связь дает молекулярное объяснение тому, что мутация в гене, участвующем в метаболизме холестерина, также обнаруживается у людей с синдромом Ретта - расстройством нервного развития, тесно связанным с аутизмом.

Еще одно поразительное наблюдение, которое может быть объяснено недавно проведенным исследованием, состоит в том, что от 50 до 88 % детей, рожденных с синдромом Смита-Лемли-Опица, вызванным дефектом синтеза холестерина, также имеют аутизм.

Исследователи утверждают, что их подход, основанный на интеграции нескольких модальностей данных, может быть адаптирован к другим аналогичным генетически состояниям.

«Важно, что эту схему мы можем применить в исследовании сложных наследственных расстройств нервной системы, таких как аутизм и другие. Наш мультимодальный подход, объединяющий различные типы данных, показывает, что это не только возможно, но и неизбежно», - говорит Кохане.

Источник: evogenlab.ru

Автор: Ольга Хрущова

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры