Гены кальциевого обмена связаны с синдромом внезапной детской смерти

Гены кальциевого обмена связаны с синдромом внезапной детской смерти

Ученые выявили связь необъяснимой внезапной смерти детей с генетическими мутациями de novo, влияющими на регуляцию обмена ионов кальция. Результаты исследования были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
 68 •
  0
11.01.2022
shutterstock.com

Ежегодно в США около 400 детей старше 1 года внезапно умирают. Четверть случаев внезапной смерти среди взрослых людей можно объяснить патогенными вариантами генов, связанных с работой сердца. Что касается синдрома внезапной детской смерти (СВДС), встречающегося у маленьких пациентов в возрасте от 1 года до 4 лет, врачи не могут однозначно назвать причину. Ученые из Нью-Йоркского университета (New York University) предположили, что на СВДС оказывают влияние гены, связанные как с работой сердца, так и с возникновением эпилепсии.

Используя данные реестра «SUDC Registry and Research Collaborative», исследователи секвенировали и проанализировали экзомы 124 семейных трио (ребенок-пробанд и родители), в которых ребенок умер от СВДС. Ученые сфокусировали свое внимание на мутациях de novo в генах, уже ассоциированных с сердечными нарушениями и судорогами. Большинство этих мутаций поражали белки, участвующие в регуляции кальций-зависимой активации кардиомиоцитов и нейронов, что могло привести к появлению аритмий.

«На сегодняшний день наше исследование является крупнейшим в своем роде и первым, доказавшим наличие определенных генетических причин СВДС», – заявил соавтор исследования Ричард Цзянь (Richard Tsien) из медицинского центра Нью-Йоркского университета Лангоне (NYU Langone). «Со временем накопленные данные о вовлеченных генетических изменениях помогут выявить механизмы развития СВДС, что послужит основой для новых терапевтических подходов».

Исследователи провели полноэкзомное секвенирование 124 детей, средний возраст внезапной смерти которых составил 34,2 месяца, а также их живых родителей. Они идентифицировали 125 мутаций de novo у умерших пациентов, включая 116 однонуклеотидных вариантов и девять инсерций-делеций, и подтвердили их наличие с помощью секвенирования по Сэнгеру.

По сравнению с двумя контрольными группами семейных трио в когорте СВДС не было выявлено большего количества несинонимичных мутаций, но наблюдалась более высокая нагрузка мутациями в 137 генах, ранее ассоциированных с сердечными нарушениями и судорогами.

Исследователи построили карту межбелкового взаимодействия вариантов, связанных с СВДС, и разделили их на четыре кластера. Один из них включал гены CACNA1C, CALM1, GNAO1, RYR2, SCN1A и TNNI3, входящие в генетическую панель «CardiacEpilepsy». Другой – гены, участвующие в развитии нервной системы, такие как FN1 и NTNG1, что говорит о вовлечении в патогенез СВДС и других молекулярных путей.

Расширив свое исследование генами, не входящими в панель «CardiacEpilepsy», авторы обнаружили связь между СВДС и нарушениями нервного развития, такими как расстройства аутистического спектра и задержки развития.

В целом они определили варианты, вероятно связанные со смертью, в 11 из 124 случаев, что составляет почти 9%.

Исследователи отметили, что многие из мутаций затронули гены, участвующие в передаче сигналов ионами кальция, которые важны как для клеток сердца, так и мозга. Например, в двух случаях были выявлены варианты в гене CACNA1C, кодирующем субъединицу потенциал-зависимого кальциевого канала L-типа. У другого ребенка был обнаружен вариант в CALM1, кодирующий кальмодулин, кальциевый сенсор, связанный с развитием аритмий. Поскольку остальные 6 детей имели те же или похожие мутации, авторы сделали вывод, что нарушения регуляции обмена кальция могут быть связаны с СВДС.

Они также отметили, что большинство исследованных детей умерли во время сна или отдыха. Именно поэтому ученые планируют изучить, как сон и бодрствование или отдых и активность влияют на риск СВДС.

Источник: evogenlab.ru

Комментарии для сайта Cackle

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры