Нутригенетика: не геном единым, но пищевым поведением строен человек

Нутригенетика – молодой раздел современной генетики. Ее главный закон утверждает: избыточный вес - это результат взаимодействия генетики человека и факторов окружающей среды. Сегодня врач-нутригенетик Ксения Федулова рассказывает о гене MC4R, который при определенных мутациях вызывает ожирение уже в детстве. 

Все проблемы – в голове

Представьте: вы голодны, и перед вами стоит тарелка с очень аппетитным блюдом… Все прекрасно знают свою реакцию – увеличивается слюноотделение, чувство голода ощущается всё отчетливей.

Но в корне этого процесса лежат особенности работы головного мозга – очень четкий и слаженный механизм. Когда голодный человек видит еду,  активируются зоны головного мозга, которые отвечают за регуляцию аппетита – с одной стороны, это зоны удовольствия  (лимбическая система), а с другой стороны, зоны,  поддерживающие гомеостаз  (гипоталамус - своеобразная бухгалтерия, которая отслеживает сколько питательных веществ потратилось на жизнеобеспеченье, сколько надо для поддержания энергетического баланса и т.д.). В результате в организме человека запускается целая химическая симфония: одни рецепторы посылают сигналы о недостатке питательных веществ (например, грелин – после приема пищи его концентрация резко снижается, а затем постепенно нарастает соответственно потраченным калориям и «использованным» жирам) , другие начинают сигнализировать желудочно-кишечному тракту о скором приеме пищи (например, инсулин – как только человек видит свою порцию еды или даже думает о ней, поджелудочная железа уже начинает активнее секретировать этот гормон).

Современные методы обследования (например,  МРТ) позволяют четко визуализировать процессы, происходящие в головном мозге голодного человека. Было установлено, что у людей с определенными мутациями некоторые зоны мозга не активны, и чувство голода у них сильнее, а чувство насыщения слабее.

 

Как это работает?

Ответственными за такую разницу являются рецепторы к меланокортину 4-го типа. Его кодирует одноименный ген MC4R. Его ассоциация с ожирением была установлена в 2001 году. Ген локализуется в 18 хромосоме и кодирует рецепторы к меланокортину 4-го типа, которые располагаются в гипотоламусе - в зоне, которая отвечает за аппетит. Данный тип рецепторов чувствителен к альфа- меланоцитстимулирующему гормону (стимулирует MC4R)  и агути-связанному пептиду (подавляет MC4R). 

Картина регуляции аппетита выглядит так:  как только человек поел,  в ответ на пищу в его организме повышается уровень инсулина и лептина, что приводит к угнетению выработки агути-связанного пептида (AgRP), стимуляции выработки альфа- меланоцитстимулирующего пептида, который стимулирует MC4R рецепторы. Эта стимуляция  приводит к выработке мозгового нейротрофического фактора мозга (BDNF), который передает в кору головного мозга информацию о сытости. При этом человек ощущает полноценное насыщение.

А при голодании в гипоталамус поступают сигналы с периферии от жировой ткани (грелин) о недостатке питательных веществ, это стимулирует выработку AgRP, который блокирует рецепторы MC4R, что приводит к появлению  чувства голода.

Если цепочка регуляции «голод – прием пищи –насыщение» работает без сбоев, то закономерно после приема пищи человек будет ощущать сытость. А вот  при наличии  мутации рецепторов MC4R цепочка не замыкается, соответственно человек испытывает голод, начинает есть, но полноценного насыщения у него не возникает... Это проявляется гиперфагией, то есть избыточным потреблением пищи.

 

Недетская проблема

Фенотипически люди с такими мутациями отличаются уже с детства – они гораздо крупнее других детей, у них повышенный аппетит (они чаще перекусывают, предпочитают еду с большим содержанием жиров).

Очень хорошо эту сложную цепочку  иллюстрирует реальный случай: девочка 8 лет с установленной мутацией гена MC4R (2 гетерозиготные миссенс мутации  p.S94N и p.C293R ) отличалась выраженным ожирением (ИМТ 44 кг/м2),  ускоренным половым созреванием (развиты молочные железы, лобковое оволесние). Пациентка  перекусывала каждые полчаса со второго года жизни (!), размер порции соответствовал размеру порции взрослого. В пище она отдавала предпочтение молочным продуктам и высококалорийной жирной пище, при этом потребление овощей и фруктов было снижено. Кроме ожирения, у девочки была диагностирована инсулинорезистентность (индекс HOMA 5.04).

Согласно исследованиям таким детям не требуется специфическое лечение, достаточно физической активности, изменения пищевых привычек – снижение числа  перекусов, увеличение количества клетчатки, снижение калорийности. При нарушении углеводного обмена, которое происходит не из-за мутации, а исключительно из-за набора веса, проводят стандартную терапию и контроль уровня глюкозы в крови.

Как правило, семейные случаи ожирения достаточно часто связаны именно с мутаций в гене MC4R. Интересно, что носители этой мутации младшего возраста страдают от ожирения гораздо чаще, чем люди пожилого возраста с той же мутацией.  Ученые предположили, что виной всему глобальное изменение пищевых привычек. Известен факт, что за последние 50 лет размер порции и калорийность пищи значительно увеличились, что дает нам основание говорить об окружающей среде как «жирогенной». То есть пищевые привычки семьи влияют на проявление (пенетрацию) гена, ведь при нормальной калорийности пищи и при достаточной физической активности человек с мутацией ничем не отличается от человека без мутации.

Еще интереснее, что были обнаружены мутации гена, которые наоборот защищают от ожирения, механизм этой защиты пока не изучен.

 

Доктор, это лечится?

Не может не радовать, что сегодня  учеными разработана лекарственная терапия для носителей мутации в гене MC4R. Эти лекарственные препараты  объединяет общая направленность действия – снижение аппетита за счет воздействия на различные звенья  регуляции чувства насыщения.

Кстати, ведение активного образа жизни и контроль питания тоже помогают нормализовать вес и обмен веществ даже при наличии мутации в гене MC4R. Это означает, что при наличии одного и того же варианта гена у ребенка с правильным пищевым поведением и образом жизни не будет ожирения, тогда как у ребенка с такой же мутацией в гене и неправильным рационом ожирение разовьется практически неизбежно.