Азбука Genetics-info: Алкаптонурия

Алкаптонурия – наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомогентизиновой кислоты, первая открытая наследственная болезнь обмена (НБО), положившая начало целому направлению в генетике.

В начале XX-го века Арчибальд Гаррод на примере алкаптонурии выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях. В своей медицинской практике Гаррод столкнулся с несколькими пациентами, страдающими алкаптонурией. Было известно, что это редкое заболевание, поэтому Гаррода особенно заинтересовал случай семьи, где 2 из 5 детей болели алкаптонурией, при этом их родители были двоюродным братом и сестрой.

Открытие Гаррода было бы невозможно, если бы он не следил за достижениями современной ему биологической науки. Изучив идеи Менделя, Гаррод предположил, что алкаптонурия наследуется от обоих родителей. Он знал, что потемнение мочи связано с присутствием гомогентизиновой кислоты, которая в норме быстро разрушается и выводится из организма человека. Тогда Гаррод предположил, что наследственность страдающих алкаптонурией связана с тем, что в их организме производится дефектный белок. Эти размышления стали толчком к формированию теории Гаррода о «врожденных ошибках метаболизма». Так, изучение алкаптонурии позволило сформулировать один из фундаментальных принципов генетики: гены кодируют катализаторы химических реакций по принципу «один ген — один белок».

Сегодня известно, что в норме гомогентизиновая кислота окисляется в почках до малеилацетоуксусной кислоты. При остановке этого обменного процесса в организме накапливается гомогентизиновая кислота и под влиянием фермента полифенолоксидазы превращается в хиноновые полифенолы. Именно они составляют основу «охронозного пигмента» – алкаптона, который окрашивает мочу на воздухе в темный цвет. Именно этот показатель часто используют при дианостике заболевания (хотя он не является абсолютно точным, но в силу своей простоты может помочь для исключения алкаптонурии).

К другим симптомам алкаптонурии относят изменения цвета кожи пациента в сторону коричневого, появление на белках глаз коричневых очагов, изменения цвета ушных раковин, поражения суставов и позвоночника, образование камней в почках, развитие пороков сердца и ряд других.

Примечательно, что алкаптонурия легко обнаруживается уже у новорожденных, за счет изменения цвета мочи на воздухе. Другие симптомы проявляются в более позднем возрасте.

Помимо простого, но не абсолютного метода диагностики алкаптонурии по изменению цвета мочи на воздухе, используется метод количественного определения гомогентезиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче при помощи ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии.

Причина возникновения алкаптонурии – гомозиготные или компаунд – гетерозиготные патогенные варианты в гене HGD, кодирующем оксидазу гомогентизиновой кислоты и локализованном на длинном плече 3 хромосомы (3q.13.33) Для определения мутаций в гене HGD используется ПЦР и секвенирование.

При необходимости проводится рентгенография позвоночника и суставов, артроскопия суставов, УЗИ предстательной железы и почек, УЗДГ аорты и ЭхоКГ, а также ларингоскопия.

Специфической терапии для алкаптонурии не существует. Используется симптоматическое лечение.

Алкаптонурия, по статистике, возникает с частотой 1/100000 (хотя в некоторых источниках приводятся другие цифры). Однако выявлено, что это заболевание с более высокой вероятностью поражает жителей некоторых стран, например, Словакии, Доминиканской Республики и ряда других. Чаще это заболевание диагностируется у мужчин.

Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Родители пациента обычно являются носителями мутации в гене, но не имеют признаков заболевания. Рождение в семье ребенка, страдающего алкаптонурией, является показанием к обязательному генетическому консультированию при планировании последующих беременностей.