Потенциальная терапия муковисцидоза использует «молекулярный протез» для отсутствующего белка в легких

Потенциальная терапия муковисцидоза использует «молекулярный протез» для отсутствующего белка в легких

Людям с муковисцидозом не хватает в слизистой оболочке легких белка, отвечающего за ионный обмен, что делает их организм открытым для инфекционных агентов. Препарат амфотерицин может образовывать каналы для транспортаионов в клетках легких, восстанавливая антибиотические свойства жидкости на поверхности дыхательных путей.
 187 •
  0
19.03.2019

          Рисунок Ребекки Шульц (RebeccaSchultz) 

Одобренный препарат, обычно используемый для лечения грибковых инфекций, может также выполнять функцию белкового канала, который поврежден или полностью отсутствует в легких у людей с муковисцидозом, действуя в качестве протеза на молекулярном уровне, - сообщается в новом исследовании Университета Иллинойса и Университета Айовы.

Муковисцидоз – это пожизненное заболевание, которое делает пациентов уязвимыми для инфекций легких. Существует возможность помощи некоторым из них, но не излечения. Исследуемый препарат восстанавливал противоинфекционные свойства человеческой легочной ткани, взятой при биопсии, а также помогал свиньям с муковисцидозом. Он может стать первым средством лечения всех типов муковисцидоза, независимо от генетической мутации, которая вызывает дефицит белка.

Исследователи опубликовали свои результаты в журнале Nature.

«Вместо того чтобы пытаться применить генную терапию, которая еще пока не эффективна в легких, мы прибегли к другому подходу. Мы используем небольшую замещающую молекулу, способную выполнять функцию недостающего белкового канала и называемую нами молекулярным протезом», - сказал доктор Мартин Д. Берк(Martin D. Burke), руководитель исследования. Берк - профессор химии в Иллинойсе и заместитель декана по исследованиям в Медицинском колледже Карла Иллинойса. Посмотрите видео доктора Бёрка, где он объясняет результаты исследования.

          uofi.app.box.com

Здоровые легкие имеют слой жидкости на поверхности дыхательных путей, который защищает их от инфекции. Клетки слизистой оболочки легких выделяют бикарбонат натрия или пищевую соду в жидкость, что делает ее непригодной для проникновения бактерий. Однако у людей с муковисцидозом белок клеточной мембраны CFTR, который выводит бикарбонат на поверхность, является дефектным или отсутствует вообще.

«Потеря функции канала CFTR делает жидкость дыхательных путей более кислой и нарушает секрецию солей. Эти дефекты наносят вред двум важным защитным механизмам легких: антибиотической активности жидкости дыхательных путей и самоочищению от слизи. В результате пациенты становятся уязвимыми к инфекциям», - пояснил соавтор исследования доктор Майкл Дж. Уэлш(Michael J. Welsh),профессор внутренних болезней Медицинского колледжа Университета Айовы и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза.

 

Команда Иллинойса специализируется на молекулярном протезировании - малых молекулах, которые могут справиться с отсутствием или недостатком белков. На снимке: профессор Мартин Берк и аспиранты Катрина Муралья и РадживЧоргхейд (KatrinaMuragliaandRajeevChorghade). Фото Фреда Цвики (FredZwicky)

Группа Берка долгое время изучала каналообразующие свойства лекарственного средства, используемого для лечения грибковых инфекций, - амфотерицина (am-foe-TARE-is-in). В новом исследовании ученые изучали его как кандидата для лечения муковисцидоза. Они обнаружили, что амфотерицин может образовывать каналы в клеточной мембранелегочной ткани людей с муковисцидозом, вызванным различными мутациями в гене CFTR. Каналы высвобождают бикарбонат натрия, который до этого накапливался в клетках, и возвращают pH и количество жидкости на поверхности дыхательных путей в нормальный диапазон.

Исследователи также лечили свиней с муковисцидозом, используя версию амфотерицина, разработанную для доставки в легкие. В обоих экспериментах - в человеческих тканях и у свиней - исследователи наблюдали восстановление антимикробных свойств жидкости, выстилающей поверхность легких.

«Мы обнаружили, что подобно тому, как простой протез может восстановить функции людям с отсутствующими конечностями, амфотерицин, даже не являясь идеальным имитатором белка CFTR, может функционировать как бикарбонатный канал и восстанавливать защитные механизмы в жидкости на поверхности дыхательных путей», - отметил Берк.

В отличие от лекарств, которые нацелены на дефектные белки CFTR и работают над исправлением их неправильно уложенной структуры, подход молекулярного протезирования образует новые каналы. Это особенно важно для тех 10% процентов людей с муковисцидозом, у которых полностью отсутствует белок CFTR и, следовательно, возможность лечения корректирующими препаратами.

«В то время как многие из последних достижений в лечении муковисцидоза были нацелены на конкретные мутации, этот подход был бы полезен для всех людей с муковисцидозом, независимо от типа мутации», - говорит Эмили Крамер-Голинькофф (EmilyKramer-Golinkoff), соучредитель некоммерческого фонда исследования муковисцидоза Emily’s Entourage, который частично финансировал исследования. «Во-вторых, и, возможно, что еще более важно, этот подход дает возможность использовать существующее, одобренное лекарство и быстро начать применять его в клинике».

В последующем объединенная исследовательская группа из штатов Иллинойс и Айова проведет клинические испытания, чтобы выяснить, эффективен ли амфотерицин, доставляемый в легкие, у людей с муковисцидозом.

«Поскольку амфотерицин - это уже одобренный препарат, путь к клиническому использованию более простой. Уже доказано, что он безопасен при доставке непосредственно в легкие, и не проникает в другие части тела, поэтому мы можем избежать известных негативных побочных эффектов препарата», - сообщил Берк. «Мы надеемся в ближайшее время провести клинические испытания, особенно для людей, которым корректирующие препараты не могут помочь».

«Сообщество пациентов с муковисцидозом действительно нуждается в новых методах лечения, чтобы уменьшить бремя этого заболевания. Нам интересно посмотреть, как это потенциальное лечение будет проходить клинические испытания», - сказал доктор Джеймс Кили (James Kiley), директор отдела заболеваний легких Национального института сердца, легких и крови, входящего в состав Национального института здоровья, также финансировавшего работу.

Перевод студента 6 курса ФГБОУ ВО ПИМУ Дениса Черневского.

Источник: news.illinois.edu

Консультанты:

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры