Модель для расшифровки сложной генной регуляции

Модель для расшифровки сложной генной регуляции

Проект SysGenetiX (UNIGE / UNIL) направлен на исследование регуляторных элементов, а также многообразных взаимодействий между ними и  генами с целью понимания механизмов, которые определяют предрасположенность некоторых людей к определенным заболеваниям. Изучая модификации хроматина в клетках, ученые определили саму структуру этих регуляторных элементов и смогли моделировать их взаимодействия на протяжении всего генома, а также определить  влияние  на генную регуляцию и риск развития заболевания.
 121 •
  0
07.05.2019

Наш фенотип определяется генотипом. Если экспрессия генов контролируется многими регуляторными элементами, то что в конечном счете контролирует их? И как на них влияет генетическая изменчивость? Проект SysGenetiX, возглавляемый Женевским университетом (UNIGE) в сотрудничестве с Лозаннским университетом (UNIL), Швейцария, был направлен именно на изучение этих регуляторных элементов, а также многообразных взаимодействий между ними и генами с целью понимания механизмов, которые определяют предрасположенность некоторых людей к определенным заболеваниям. Методом изучения модификаций хроматина в клетках около 300 испытуемых ученые из Женевы и Лозанны не только определили саму структуру этих регуляторных элементов, они также смогли смоделировать, как их взаимодействия на протяжении всего генома влияют на генную регуляцию и риск заболевания. Это новаторский подход, который может сформировать медицину будущего. Исследование опубликовано в журнале Science

Эммануил Дермицакис (Emmanouil Dermitzakis), профессор кафедры медицинской генетики и факультета Развития Медицины UNIGE , директор Центра Здорового Генома 2030 (Health 2030 Genome Centre) и руководитель проекта SysGenetiX, является специалистом по генной регуляции. Он объясняет, в чем новаторство подхода этой работы: «Вместо того чтобы изучать только уровни экспрессии генов (стратегия, которая дает только частичную картину ), мы решили сосредоточиться на хроматине, который, по-видимому, является промежуточным молекулярным компонентом регуляции». Хроматин, комплекс ДНК, РНК и белков, играют важную роль в защите ДНК на критических фазах клеточного цикла. Поэтому модификации хроматина опосредуют эффекты факторов экспрессии и, в конечном счете, регулируют экспрессию генов. Изучая регуляторные элементы в структуре хроматина, ученые смогли зафиксировать их уровни активности.

«Мы протестировали наш подход на более точных настройках в прошлых исследованиях», - указывает Оливье Делано (Olivier Delaneau), исследователь в лаборатории профессора Дермицакиса (Prof. Dermitzakis' lab) и автор этой работы. «На этот раз мы хотели изучить структуру хроматина больших образцов, чтобы понять на уровне популяции, как генетическая вариабельность влияет на хроматин, который, в свою очередь, передает эту вариабельность экспрессии генов. Все эти данные могут быть использованы для построения надежных моделей механизмов активации и регуляции сетей, а также для понимания того, что влияет на экспрессию генов, а что – нет».

«Конструктор» нашего генома

Анализ структуры хроматина позволил ученым сделать первое важное открытие. «Регуляторная деятельность, по-видимому, организована в полностью независимых блоках, с серией регуляторных элементов на одной и той же геномной области», - описывает Александр Реймонд (Alexandre Reymond),который возглавляет эту работу, профессор Центра Интегративной Геномики (Center for Integrative Genomics) факультета биологии и медицины UNIL. «Регуляторные элементы были собраны вместе в геномных блоках как конструктор Lego». Другие генетики уже определили довольно крупные структуры, называемые «топологически ассоциированными доменами» или ТАД, которые играют роль в регуляции генов. Тем не менее, «блоки», названные CRDs, идентифицированы и имеют гораздо меньший размер, что позволяет определить гораздо более точную карту экспрессии генов.

Для того чтобы понять их функцию, ученые построили специальные модели, позволяющие измерить, как генетические варианты влияют на эти структуры, которые увеличивают или уменьшают активность генов. Охватывая несколько сотен образцов, ученые обнаружили генетические варианты, которые обладают способностью изменять саму структуру этих блоков, например, разделяя один блок на две полностью разделенные структуры. Таким образом, они изменяют регуляцию и, следовательно, экспрессию генов.

Действия на местном уровне для глобального воздействия

«ДНК не является двумерной структурой в ядре клетки; ее нужно понимать в трех (или более) измерениях», - подчеркивает Эммануил Дермицакис (Emmanouil Dermitzakis). «Согласно традиционной модели генной регуляции, усилитель гена должен быть расположен рядом с геном. Также наша модель показывает, что регуляторные элементы вполне могут находиться на другой хромосоме. Из-за ядерной 3-D структуры перекрестное взаимодействие может иметь место в любой из наших 23 хромосом.

Генетики смогли создать статистические модели, показывающие, как генетические варианты влияют на определенный блок хроматина, который, в свою очередь, оказывает действие на несколько генов. Кроме того, если идентификация мутаций генов относительно проста для наблюдения, то же самое для регуляторных элементов, расположенных в некодирующей ДНК, более проблематично. «Действительно, поскольку мы не понимаем их «грамматику», трудно определить, будут ли мутации иметь влияние, положительное или отрицательное. Объединив их вместе, мы смогли разработать метод поиска редких вариантов в некодирующих областях», - объясняет Оливье Делано. «Впервые мы предоставляем структуру тяжести сложных заболеваний в некодирующей ДНК».

Построение моделей для расшифровки сложности

Работа, возглавляемая командами Дермицакиса и Реймонда в сотрудничестве с командой профессора Стилианоса Антонаракиса (Stylianos Antonarakis') на медицинском факультете UNIGE, представляет собой поворотный момент в анализе генной регуляции. Ученые образуют так называемое дерево корреляций всех регуляторных элементов по всему геному. «Каждый узел этого дерева может быть проанализирован, чтобы суммировать эффекты этого узла, а также изменчивость всех нижестоящих регуляторных элементов, которые могут иметь отношение к определенному фенотипу», - указывает Александр Реймонд. Такая структура позволяет сократить количество гипотез и открывает совершенно новый мир в изучении влияния генетической вариабельности на функцию генома. Кроме того, имеет место быть моделирование для определения того, как конкретные факторы - генетические или экологические - способствуют риску развития или проявления заболевания. «Чем больше мы распутываем сложность, тем легче обнаружить то, что мы ищем», - заключают авторы.

Этот проект является частью большой общественной исследовательской инициативы SystemsX (Швейцарская Исследовательская Инициатива в Области Системной Биологии( the Swiss Research Initiative in Systems Biologу), которая фокусируется на широкой тематической области фундаментальных биологических исследований.

Источник перевода: www.sciencedaily.com

Консультанты:

Актуальное

Главное


Партнеры

Все партнеры