Мутации в генах-интеграторах человека intS1 и intS8 связаны с нарушением развития нервной системы, которые характеризуются умственной отсталостью, эпилепсией и тонкими структурными аномалиями мозга. Однако роль интеграторного комплекса в процессе развития мозга до сих пор не до конца изучена.
«Мы провели исследование элементов интеграторного комплекса в мозге плодовой мухи, чтобы понять их роль в развитии нервной системы», - сказал Ван Хунъян (Wang Hongyan), заместитель директора программы неврологии и поведенческих расстройств Duke-NUS и автор работ о клеточных исследованиях.
«Здесь мы показываем, что комплекс интеграторов дрозофилы предотвращает дедифференциацию промежуточных нейронных прародителей (INPs) во время развития нейробластной линии стволовых клеток (нейробластов). Потеря intS5, intS8 и intS1 породила нейробласты II типа. INP-специфическое разрушение intS8, intS1 и intS2 привело к образованию избыточного количества нейробластов типа II, что указывает на то, что интегратор предотвращает дедифференциацию INP. Клеточный анализ DamID выявил 1413 сайтов связывания IntS5 в INPs, в том числе факторы транскрипции цинкового пальца (erm)», - пишут исследователи.
«Кроме того, экспрессия erm теряется в линиях нейробластов intS5 и intS8, а intS8 генетически взаимодействует с erm для подавления образования эктопических нейробластов. Взятые вместе, наши данные показывают, что комплекс интеграторов дрозофилы играет решающую роль в предотвращении дедифференциации INP, в первую очередь, регулируя ключевой фактор транскрипции Erm, который также подавляет дедифференциацию INP».
Обычно нервные стволовые клетки в мозге личинок дифференцируются в промежуточных нейронных прародителей, из которых в конечном итоге формируются нервные клетки. Существует несколько факторов, препятствующих превращению промежуточных нейронных клеток-предшественников в нейронные стволовые клетки, - этот процесс называется дедифференциацией. Ван с коллегами ранее показали, что при дедифференцировке в мозге плодовой мухи из стволовых клеток могут образовываться аномальные опухоли. Выработка нервных клеток также становится недостаточной.
Команда Вана произвела мутацию и отключение членов интеграторского комплекса в мозге плодовой мухи. Патологические нейронные стволовые клетки образовались, когда интегральные белки отсутствовали в клетках головного мозга. Отключение нескольких генов-интеграторов в промежуточных нейронных клетках-предшественниках привело к избыточному образованию нервных стволовых клеток. Их исследования показали, что белки-интеграторы помогают предотвратить дедифференцирование промежуточных нейронных прародителей в нейронные стволовые клетки. Транскрипционный фактор, называемый Earmuff, который необходим для предотвращения дедифференциации, был идентифицирован как основная цель комплексных белков—интеграторов в клетках мозга.
«Результаты подчеркивают важную и новую роль, которую играют комплексные белки-интеграторы в предотвращении дедифференциации и, таким образом, в содействии развитию мозга у плодовых мух», - сказал Ван. Они также показывают, что сложные белки-интеграторы регулируют Earmuff, который является известным супрессором дедифференциации. «Наше исследование облегчит понимание функции головного мозга млекопитающих и человека, а также понимание потенциальных механизмов заболевания», - продолжил Ван.
По словам Патрика Кейси (Patrick Casey), декана медицинской школы Duke-NUS: «Изучение интеграторного комплекса в области заболеваний нервной системы еще только на начальном этапе, но эти результаты очень ценны для лучшего понимания и лечения нервно-психических заболеваний в будущем».
Источник на статью: https://www.genengnews.com
