- Начнем с главного: при каких условиях врач-гинеколог или репродуктолог, а может, быть сами пациенты, должны заподозрить генетическую природу проблемы? Что является критерием отправки пары, лечащейся от бесплодия, к генетику?
- Я бы начала с того, что при планировании беременности пара может самостоятельно обращаться к генетику – даже если у нее нет проблем с зачатием или вынашиванием беременности. При планировании беременности генетик проводит детальный опрос, собирает анамнез, составляет подробную родословную и проводит осмотр. При необходимости врач-генетик может направить пару или на дополнительные обследования, или непосредственно на дополнительную генетическую диагностику. Дело в том, что мы обращаем внимание на такие вещи, которые могут не заметить врачи других специальностей (например, пятна на коже, цвет склер).
В принципе, если репродуктолог или гинеколог столкнулись с бесплодием пары, в любом случае не будет лишним направить ее к генетику.
Если же говорить о ситуации выбора тактики ведения и передачи пациента генетикам, то врачам стоит обращать внимание на два основных фактора. Первое – анамнез. При наличии отягощенного акушерско-гинекологическиого анамнеза, если имеются потери беременности, неудачи ЭКО, бесплодие «неясного генеза», хотя пара обследована «с ног до головы», и никаких причин не обнаружено, стоит направить пару к генетикам.
Второе - внешние особенности. Например, самое простое, на что можно обратить внимание - это рост. Слишком низкий рост у женщины или слишком высокий рост у мужчины могут быть симптомами генетических патологий, приводящих к бесплодию.
- На ваш взгляд, хорошо ли в России налажена эта система - взаимного сотрудничества генетиков и репродуктологов в лечении бесплодия?
- К сожалению, нет. Из-за нехватки генетиков особенно в регионах часто возникает ситуация, когда пациенты сами находят через Интернет врачей-генетиков, пытаются получить онлайн-консультации, чтобы разобраться в своей проблеме или получить ответы на вопросы – в каком направлении вообще искать причины.
Хотя могу сказать, что репродуктологи более или менее осведомлены о генетических аспектах бесплодия. Они часто сами назначают анализ на кариотип и только потом направляют пациента к генетику с уже полученными результатами.
- Есть ли какая-то статистика по России и миру: сколько случаев бесплодия определяются именно генетическими аспектами?
- По статистике Всемирной организации здравоохранения, 15% пар от общего числа планирующих беременность страдают бесплодием. По данным разных исследований, в нашей стране 8-18% пар страдают бесплодием. Хочу отметить, что если раньше считалось, что в проблемах бесплодия в первую очередь «виновата» женщина, современные исследования показывают, что 50%, а то и больше, это именно мужское бесплодие. Из них 30% – чисто мужское, а 20% - сочетанное бесплодие.
Что касается генетических факторов: по разным источникам генетическое бесплодие не превышает 10% от всех случаев.
- Давайте тогда проясним, что все-таки подразумевается под «генетическим бесплодием»? Какое определение у этого состояния?
- Начнем сначала, и скажем вообще о бесплодии. Под ним понимается отсутствие беременности в течение года регулярной интимной жизни без предохранения, а если женщине больше 35 - отсутствие беременности в течение полугода. Бесплодие бывает первичным, если у женщины никогда не было беременностей, и вторичным - если у женщины была хотя бы одна беременность. Бесплодие относится не к одному из супругов, а к паре, поэтому правильнее это состояние называть бесплодным браком. По поводу генетического бесплодия я бы сказала очень широко: это бесплодие, ассоциированное с генетическими факторами. Они могут быть совершенно разными.
- Понятно, что генетических причин бесплодия очень много. Назовите, пожалуйста, основные группы генетических причин бесплодия.
- Среди генетических факторов можно выделить изменения генетического аппарата на уровне гена (мутации), хромосом (хромосомные аберрации), в отдельную группу отнести полиморфизмы в генах, ассоциированных с репродуктивным здоровьем. К тому же, появляются все больше данных о значении CNV и эпигенетических факторах в развитии бесплодия.
Как у мужчин, так и у женщин встречаются хромосомные аномалии (или аберрации). И здесь уже, внутри этой группы, можно выделить числовые изменения: например, когда изменяется число половых хромосом (яркие примеры: синдром Шерешевского-Тернера (45,Х), синдром Клайнфельтера (47,ХХY), синдромы полисомии Х и дисомии Y). Зачастую люди с такими синдромами имеют фенотипические особенности, но главным симптомом заболеваний является бесплодие.
Также можно выделить структурные изменения в хромосомах, так называемые транслокации (робертсоновские, реципрокные), инверсии, изохромосомы. Частота встречаемости структурных хромосомных аномалий у людей в среднем составляет 1%. Их носители, как правило, фенотипически нормальны и здоровы, но имеют риск рождения ребенка с хромосомной патологией, у них повышен риск невынашивания беременности, и, как следствие, бесплодия.
Что касается отдельных генов, мутации в которых приводят к бесплодию, пока лучше изучены факторы мужского бесплодия. Здесь я бы выделила 3 вида изменений, которые встречаются чаще остальных при мужском факторе. Это мутации в гене муковисцидоза (CFTR), делеции в Y хромосоме (AZF фактор), изменения количества CAG-повторов в экзоне 1 гена рецептора андрогенов (AR).
У женщин генетические факторы изучены хуже. Но благодаря новейшим технологиям – секвенирования экзома и генома, мы получаем все больше данных о том, какие мутации приводят к бесплодию. Но отдельных анализов на эти мутации, как при мужском факторе, нет. Сегодня мы можем провести анализ только одного гена, мутация в котором приводит к преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ)- поиск увеличения числа повторов в гене FMR1 (так называемая премутация). Однако, к такому состоянию могут приводить мутации не только в этом гене, но и во многих других. Детектировать это возможно только с помощью секвенирования. Также изменение в этом гене опасно еще и тем, что у женщин-носительниц премутации может родиться мальчик с генетическим синдромом умственной отсталости - синдромом Мартина-Белл.
При нарушении формирования пола и репродукции диагностика дополняется исследованиями мутаций частых генов (например, SRY, AR, CYP21b). Это тот случай , например, когда фенотипический мужчина по генотипу женщина и наоборот, синдромы Де ля Шапеля и Свайера, соответственно.
Отдельная группа - полиморфизмы в генах, ассоциированных с репродуктивным здоровьем. Это полиморфизмы генов системы гемостаза, фолатного цикла, рецепторов ФСГ, ЛГ и т.д. Спорная, недостаточно изученная тема, на ней я бы не стала останавливаться или поговорила бы об этом отдельно.
- Как происходит ведение пациентов и их лечение в каждой из этих ситуаций?
- При хромосомных нарушениях, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, у женщин из-за случайного нерасхождения хромосом при зачатии нет второй половой хромосомы. Как правило, генетику легко заподозрить этот синдром у пациентки из-за фенотипических признаков болезни. Девочки с данным синдромом практически всегда низкого роста, у них могут быть крыловидные складки на шее, короткие пальцы, бочкообразная грудная клетка, пороки сердца. Но главный симптом - низкий рост. Так как зачастую этот синдром встречается не в чистом виде, а в кариотипе мы видим разнообразные формы мозаицизма, большинство симптомов может отсутствовать.
У мужчин с синдромом Клайнфельтера другой фенотип – они, как правило, высокого роста, строение их тела называется «евнухоподным»: скудное оволосение, тонкий голос, гинекомастия. При обнаружении этих признаков, генетик направляет пациента на кариотипирование для подтверждения диагноза.
Пациентам с таким диагнозом можно и нужно помогать. У них есть так называемое репродуктивное окно, когда можно еще получить собственные половые клетки пациента, это возраст примерно с 14 до 18 лет. Но здесь важно понимать: если мы получим эти клетки, если даже произойдет успешное оплодотворение, есть очень большой риск того, что такие эмбрионы будут с патологическим набором хромосом. Значит, эмбрионы необходимо предварительно проверить при помощи инструментов преимлпантационной генетической диагностики (ПГД). То же самое с женщинами с синдромом Шерешевского-Тернера. В мозаичных формах болезни у них сохраняется фертильная функция. У меня были такие случаи в практике. Женщина может забеременеть, родить, но, может и произойти неразвивающаяся беременность или рождение ребенка с синдромом Дауна, или с другими патологиями, так как из-за нарушения сегрегации может происходить нерасхождение по любым хромосомам.
- То есть генетическое бесплодие – это не приговор?
- Бесплодие бывает абсолютным, а бывает относительным. Для нас, врачей, здесь очень важно не только помочь родить, но сделать так, чтобы дети родились здоровыми – без пороков развития или проблем, схожих с проблемами их родителей. Поэтому, если мы идем на ЭКО, мы практически всегда рекомендуем ПГД.
- Кстати, сейчас очень часто звучит тема «генетической совместимости»? Что под ней подразумевается?
-Хороший вопрос. Действительно, сейчас об этом очень много говорят. Но, на мой взгляд, это не очень научно. Несовместим человек с обезьяной, а человек с человеком всегда совместим в любом случае. Генетическая совместимость - это теоретическая возможность произвести потомство, которое потом тоже даст потомство. Находясь в нише своего вида, мы 100% все совместимы друг с другом.
Когда выскакивает новомодная реклама про несовместимость, скорее всего речь идет об иммунологической несовместимости. Но в доказательной медицине нет аргументов в пользу ее существования. Это тема моего спора с коллегами-репродуктологами. Они говорят: мы применяем иммунизацию лимфоцитами мужа, и наступает беременность, значит, это работает. Обычно я отвечаю, что таким образом врачи «пролечили голову» пациентам, а не проблему. Они были зациклены на своей несовместимости. А после иммунизации, возникает эффект плацебо. Если же проблема действительно серьезная, то такие процедуры не только не помогут, но и навредят, поскольку время будет упущено.
- Вернемся у генетическому бесплодию. Как происходит лечение в ситуациях в остальных ситуациях?
Все симптоматическое лечение проводят врачи смежных специальностей - эндокринологи, урологи, репродуктологи. Генетики занимаются диагностикой, оказывают помощь в постановке диагноза, дают прогноз относительно состояния здоровья.
Есть оперативные методы лечения бесплодия. Например, при делеции Y хромосомы (AZF фактор), при котором у мужчин наблюдается азооспермия, можно пойти на операцию микроTESE, где при очень большом увеличении можно найти «островки» с единичными сперматозоидами. С помощью этого метода есть возможность их оттуда «выудить» и использовать в оплодотворении, но и здесь нужно обязательно сделать ПГД и выбрать эмбрионы с женским набором хромосом - иначе у всех рожденных мальчиков будет такая же проблема, как у отца.
Довольно редко встречаются так называемые «робертсоновские транслокации», когда сливаются акроцентрические хромосомы. Это происходит, если есть только длинное плечо хромосомы, а короткие плечи представлены лишь «спутниками», которые не несут никаких генов. Эти «спутники» могут теряться, тогда длинные плечи сольются, и все попытки создать потомство будут неудачными, потому что либо возникнет серьезный синдром, например, Дауна (если речь идет о 21-й хромосоме), либо произойдет выкидыш на раннем сроке. В такой ситуации помогут только донорские яйцеклетки или сперматозоиды. Иначе это абсолютное бесплодие.
- То есть донорство вы тоже рассматриваете как вариант лечения?
- Да, в определенных случаях мы говорим и о возможности обратиться к донорам. Фертильное окно, даже при синдроме Клайнфельтера - от 14 до 18 лет. Как можно объяснить мальчику в этом возрасте, что ему нужно контролировать спермограмму? Как, при необходимости, объяснить, что нужно замораживать половые клетки? Или, если показатели спермограммы плохие, как отправить на сложную и неприятную операцию, чтобы найти те единичные сперматозоиды, хотя и они будут с патологией? Поэтому иногда обращение к донорам оказывается единственным выходом.
- Наверняка, такой разговор не всегда просто вести?
- Кто-то слышать ничего не хочет о донорах, а кто-то сам предлагает этот вариант. Пациенты все очень разные, и работать с ними иногда очень непросто – знаний по психологии для этого нам не всегда хватает. Основы деонтологии мы проходили во время учебы в институте, в ординатуре нам рассказывали, как правильно преподнести генетический диагноз пациенту, с какой интонацией, где сделать паузу, как посочувствовать. Это все непросто.
- Как обычно пациенты реагируют на свой диагноз?
- Все по-разному. Есть несколько ярких примеров, которые мне запомнились.
В моей практике был пациент 14 лет с синдромом Клайнфельтера. Естественно, никто не подозревал, что у него может быть генетическая патология, да еще и связанная с бесплодием. Просто родители-врачи заметили, что он слишком высокий, а через какое-то время появилась гинекомастия. Когда они пришли ко мне, я, честно говоря, тоже не сразу поставила диагноз. Думала, что проявления больше похожи на синдром Марфана. Но после проверки оказалось, что это синдром Клайнфельтера. Однако его мама не стала рассказывать ему о настоящем диагнозе. Не уверена, что это правильный шаг: у пациентов с таким диагнозом может резко снижаться тестостерон, они должны наблюдаться эндокринологом постоянно. Ведь это не только физиологическая проблема, но еще и психологическая.
Другая довольно типичная ситуация: пациент 35 лет – очень высокий, атлетического телосложения, да еще и сотрудник правоохранительных органов. На приеме выяснилось, что у него женский генотип. Первая его реакция: вы все врете, подсовываете чужие анализы, я вам не верю. И ушел, хлопнув дверью. Потом жена его все-таки уговорила вернуться, но уже к другому доктору.
Есть и обратный пример - пациентка с мужским генотипом. Она говорила: у меня все нормально. Хотя из-за наличия Y хромосомы у нее были удалены полностью гонады, она 100% бесплодна. Так вот, она во всех клиниках пыталась изменить свой генотип, получить справку с кариотипом 46,ХХ. Но вопрос - зачем? Ведь не каждый начинает показывать при встрече свой генотип.
В любом случае мы обязаны говорить правду и ничего кроме правды. Честно объяснять, что пациента ждет с его диагнозом. А решение они принимают сами.
- Как часто это рациональное решение?
- У всех понятие рациональности свое. Вообще, когда люди пытаются забеременеть, они зачастую не думают о том, что будет после рождения ребенка. Для них первое, на что они опираются, это зачатие и беременность. Мыслей о том, здоровым будет ребенок или нет, о том, как его потом воспитывать и так далее – нет. И это понятно: у нас биологическая потребность к продолжению рода, нами движут инстинкты. Реализовать свой репродуктивный потенциал – задача, заложенная на уровне ДНК.
Но потом, если люди сталкиваются с проблемой зачатия и рождения ребенка, это становится идеей фикс - забеременеть во что бы то ни стало. Тогда все мысли об одном – как забеременеть, а мыслей о том, зачем забеременеть, уже нет.
Если я вижу, что человек устал от поиска, от попыток, у него нет уже сил, времени, денег, я пытаюсь поднять тему усыновления. После разговора пары часто задумываются о том, что ведь конечная цель – не беременность, а сам ребенок.
В нашей стране есть хорошие инициативы, которые помогают в этой ситуации. Например, Школа приемных родителей. Она бесплатная и будет полезна не только приемным родителям, но и вообще будущим родителям. Знаю, что некоторые люди, прошедшие курс, усыновляют даже больных детей, которым нужна любовь и забота, потому что видят в этом свое предназначение.
