Рибосомные гены, шизофрения и аутизм

О «генах домашнего хозяйства»

Рибосомы – это мельчайшие части клеток, «молекулярные машины», ответственные за синтез белка. Они состоят из двух основных компонентов: молекул рибосомной РНК (рРНК) и рибосомных генов. Гены, кодирующие рРНК (рДНК), получили в среде профессионалов называние «генов домашнего хозяйства», так как именно они поддерживают все важнейшие жизненные функции организма. За один цикл деления клетка производит около 10 миллионов рибосом! А в состоянии стресса (а стрессом может быть и эмоциональное потрясение, и отравление, и вирусная инфекция) организму приходится практически моментально менять комплекс белков, ведь для защиты и восстановления нужны новые белки, подходящие к данной конкретной ситуации. Поэтому огромное количество рибосом в клетках деградирует, а их место занимают новые, которые синтезируют нужный в конкретную секунду белок. Именно поэтому рибосомные гены (РГ) представлены в геномах всех многоклеточных организмов множественными копиями. Причем число копий РГ у организмов одного и того же вида, включая человека, варьирует в широких пределах. Например, у человека это - от 200 до 700 копий.

О количестве рибосомных генов и болезнях

Мы в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» решили посмотреть на проблему шизофрении и аутизма с необычной стороны и проанализировали количество копий РГ у пациентов с этими заболеваниями. Такие исследования не проводились больше нигде в мире.

Вообще рибосомные гены в нашей лаборатории изучают уже четверть века, и есть интересные выводы об их влиянии на продолжительность жизни, стрессоустойчивость и предрасположенность к различным заболеваниям. Общий же вывод из нашей работы таков: максимальная стрессоустойчивость и продолжительность жизни наблюдается при среднем количестве копий РГ в геноме, в то время как и высокая, и низкая копийность РГ ассоциирована с пониженной жизнеспособностью и разного рода заболеваниями. То есть, мало копий РГ в организме – плохо, много – тоже.

О ревматоидном артрите, шизофрении

Мы выяснили, что при ревматоидном артрите у пациентов мало рибосомных генов, а у больных шизофренией, напротив, повышено их количество. Исследование мы проводили на обширной выборке. Интересно, что ревматоидный артрит и шизофрения проявляют отрицательную коморбидность. То есть, пациенты с шизофренией не болеют ревматоидным артритом и наоборот! Причины этого до сих пор не ясны. Эпидемиологические данные говорят о том, что у этих двух, казалось бы, непохожих заболеваний, возможно, есть общие факторы патогенеза. Не является ли количество РГ в геноме триггером, который переключает развитие болезни по пути либо ревматоидного артрита, либо шизофрении?

Понимание причин позволит лучше бороться с этим распространенным заболеванием, частота которого во всех странах составляет около 1%.

О детском аутизме и горе от ума

Ключ к пониманию этого феномена может дать анализ другого похожего психического расстройства – детского аутизма. Его частота растет в последние годы угрожающими темпами. Около 80-90% случаев аутизма являются идиопатическими, то есть их причина не найдена. Еще 10-15% возникают за счет хромосомных и точечных мутаций в самых разных генах, которые не ведут к возникновению какого-либо известного синдрома. Остальные – случаи так называемого синдромального аутизма, то есть таких известных, хорошо описанных моногенных заболеваний, при которых высока частота аутизма. Генетические поломки и проистекающие из них нарушения молекулярных механизмов при таких синдромальных формах аутизма были довольно хорошо изучены за последние 20 лет.

Основные формы синдромального аутизма – это синдром ломкой Х-хромосомы (он же синдром Мартин-Белл), туберозный склероз, нейрофиброматоз 1 типа, синдромы Нунан и Ретта. Потрясающим открытием, сделанным полтора десятилетия тому назад, является тот факт, что все эти заболеванию сопровождаются гиперактивацией синтеза белка на рибосомах!

У клетки ломается «выключатель», который прерывает, в том числе, наработку специфических белков во время установления синаптического контакта. Это приводит к избыточности нейронов. Аутизм – это не недостаток мыслительных ресурсов, а наоборот, «горе от ума».

О рибосомных генах – спасателях

Однако не все больные перечисленными заболеваниями страдают нарушениями умственной деятельности. Чем формы с сохранным интеллектом отличаются от аутистов с той же мутацией, пока неизвестно. Мы предположили, что фактором, который спасает некоторых больных от развития аутизма, является количество рибосомных генов. Если их мало, клетке будет их не хватать, и всплеска выработки белка не произойдет, несмотря на «поломку» звена соответствующего сигнального пути.

О планах доказательства гипотезы

Проверить гипотезу о влиянии копийности РГ на тяжесть симптоматики при синдромальных формах аутизма мы планируем на модельных животных и в клинических исследованиях. У животных мы получим двойные мутанты – с мутацией в одном из генов синдромальной формы аутизма, например, TSC1, при которой неизбежно будут затронуты процессы памяти, внутривидовой коммуникации и обучения, которые можно изучать даже на таком простом объекте как дрозофила, и одновременно с частично делетированными кластерами РГ (в пределах, обеспечивающих жизнеспособность). Мы предполагаем, что частичная редукция кластеров РГ должна приводить к более слабым проявлениям аутистического поведения в силу того, что степень гиперактивации белковой трансляции будет в той или иной мере нивелирована нехваткой доступной рРНК, а следовательно, рибосом.

На клиническом материале можно проверять взаимосвязь умственной отсталости и копийности РГ у больных с синдромальными формами аутизма, сравнивая количества РГ у пациентов с умственной отсталостью и у носителей мягких форм тех же синдромов, при которых интеллект не затронут.

О психиатрии будущего

Фактор копийности генов рРНК у человека и его фенотипические проявления – это многообещающее направление генетики человека в целом и психиатрической генетики в частности. Понимание роли вариаций копийности различных повторов позволит исследователям выйти за рамки изучения ассоциаций с однонуклеотидными вариантами аллельного полиморфизма (SNP), которое для психиатрии часто дает лишь слабые корреляции и противоречивые данные.

Традиционная трактовка рибосомных генов лишь как "типичных генов домашнего хозяйства" уже в некоторой степени поколеблена недавними сведениями о неканонических функциях ядрышка, но их влияние на такую сложную функцию как высшая нервная деятельность показывает условность понятия "гены домашнего хозяйства" как такового, не говоря уже об устаревшем разделении "соматической" и "психической" сфер. В живом организме всё едино и взаимосвязано. И в понимании этого – ключ к психиатрии будущего!

Юлия Муштакова

Авторы:

Муштакова Юля

Журналист